在面对多种生存威胁时，机体需要根据威胁的性质采取相应的防御反应。威胁信号可分为可预测和不可预测两种类型。可预测威胁信号通常是短暂且具体的，而不可预测威胁信号则往往模糊且持续时间较长。恐惧和焦虑是机体对这两种威胁的不同情绪反应，恐惧通常源于明确的威胁，而焦虑则由于不可预测的威胁信号引发。过度焦虑可能导致焦虑障碍，例如广泛性焦虑症。

目前已有许多研究关注神经环路如何调控焦虑样行为，但关于不可预测威胁如何诱发焦虑的基本神经机制仍不明确，特别是机体如何区分可预测与不可预测威胁信号并作出适当反应。因此，揭示不可预测威胁引发焦虑的神经环路，对深化我们对焦虑发作的理解及其治疗具有重要意义。

2025年1月1日，山东大学的研究团队在Cell Reports杂志上发表了题为“协调兴奋性与抑制性环路调控不可预测威胁诱发的焦虑”的研究论文，探讨了腹侧终纹床核（vBNST）中GABA能神经元在面对不可预测威胁时的特异性激活机制。研究发现，岛叶皮层（IC）的兴奋性输入与中央外侧杏仁核（CeL）的抑制性输入共同调控了vBNST中的GABA能神经元，使其能够有效区分可预测和不可预测的威胁反应。

研究者首先建立了可预测与不可预测威胁反应的条件恐惧行为模型，利用在体光纤记录系统发现不可预测威胁特异性激活了vBNST中的GABA能神经元。此外，研究通过光遗传学方法证明了vBNST中GABA能神经元的激活在应对不可预测威胁中是必不可少的。

接下来的实验应用了神经环路示踪技术、膜片钳电生理技术和光遗传学技术，验证了IC到vBNST的兴奋性传入以及CeL到vBNST的抑制性传入。研究发现，IC到vBNST的兴奋性输入在可预测和不可预测威胁中都被激活，而CeL的抑制性输入仅在可预测威胁中被激活。这一前馈抑制机制是vBNST中GABA能神经元被不可预测威胁特异性激活的关键环路，也使机体能够更好地区分这两种威胁信号。

研究者还构建了不可预测应激诱导的焦虑模型，进一步探讨了vBNST中GABA能神经元在焦虑中的作用。结果表明，在焦虑模型构建后，vBNST中GABA能神经元的神经活性显著升高，通过不同的神经通路分别调控焦虑样行为和恐惧行为。同时，利用高通量技术pTRAP-Seq筛选出在不可预测威胁及焦虑模型中表达显著降低的分子KCNQ3。通过过表达KCNQ3或注射其激动剂，有望抑制vBNST中GABA能神经元在焦虑状态下的异常活跃，从而缓解焦虑表现。

综上所述，本研究揭示了调控不可预测威胁引发焦虑的兴奋性和抑制性协同神经环路，其中vBNST中GABA能神经元作为重要枢纽，通过投射到CeM进行信号转换。KCNQ3作为调控vBNST中GABA能神经元活性的关键分子，有潜力成为焦虑治疗的新靶点。

本研究由山东大学齐鲁医院基础医学中心的研究团队完成，得到了多位专家的支持，亦得到了科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金及山东省博士后创新项目的资助。这一重要研究成果为不确定性带来的焦虑提供了新的生物医学理解，希望对业界内外的科研提供启发。

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