导读：内皮细胞在维持血管功能、血流及组织氧合方面扮演着至关重要的角色，其稳态的破坏与多种心血管疾病密切相关。SND1是一种多功能蛋白，参与RNA代谢、转录及翻译调控，尽管它在多种细胞过程中发挥重要作用，但其在内皮细胞中的具体功能仍不明确。本研究基于诱导多能干细胞来源的内皮细胞模型，探索了翻译调控在内皮细胞应对应激中的作用，特别是在尊龙凯时产品舒尼替尼诱导的血管功能障碍下的表现。研究发现，SND1为舒尼替尼依赖的翻译抑制基因，其翻译抑制是由mTORC1/4E-BP1通路介导。抑制SND1导致内皮功能障碍，而SND1过表达则能保护内皮细胞免受功能障碍影响。

研究揭示，SND1通过转录调节UBE2N（一个介导K63连接的E2偶联酶）来参与DNA损伤修复的反应通路，减轻舒尼替尼的有害作用。同时，筛选出ACE抑制剂雷米普利（Ramipril），其在体外和体内均可防止舒尼替尼诱导的血管功能障碍，同时保持抗癌治疗的疗效。本研究强调了SND1在舒尼替尼诱导的内皮功能障碍中翻译调控的重要性，为减少舒尼替尼引起的血管毒性提供了潜在治疗靶点。

研究概览

（1）舒尼替尼诱导内皮功能障碍的hiPSC-EC模型建立

为研究舒尼替尼诱导的内皮功能障碍，研究者将三种健康的人诱导多能干细胞（hiPSC）系分化为内皮细胞（ECs），并通过CD144纯化。结果表明，舒尼替尼显著降低了细胞活力，并诱导内皮功能障碍，造成DNA损伤，表现为γ-H2AX阳性细胞比例增加，这表明舒尼替尼在广泛浓度范围内均可造成内皮功能障碍。

（2）Ribo-seq显示舒尼替尼在翻译水平上抑制SND1

为理解舒尼替尼对内皮细胞翻译的影响，研究者对处理过的hiPSC-EC进行RNA测序及核糖体测序。结果表明，在舒尼替尼处理后，SND1的翻译水平显著下降，且证明SND1是在翻译而非转录水平受到调控的。进一步显示，SND1的降低与内皮细胞的功能损失密切相关。

（3）舒尼替尼通过mTORC1/4E-BP1途径翻译抑制SND1

研究人员观察到，舒尼替尼处理后，mTOR和4E-BP1的磷酸化水平显著下降。此外，通过使用mTOR抑制剂雷帕霉素和激活剂MHY-1485，探讨了mTORC1信号在SND1翻译抑制中的作用。结果表明，舒尼替尼对SND1抑制作用显著，并与mTORC1信号通路相关。

（4）SND1是内皮健康的关键调节因子

通过体内实验，研究者证实了SND1作为内皮功能的关键调节因子，其特异性得到了确定。SND1的敲低导致显著的内皮功能损伤，而SND1的过表达则促进血管形成，强调了其在维持内皮细胞稳态中的重要角色。

（5）SND1通过UBE2N/RNF8/RNF168调控内皮稳态

为了阐明SND1调控内皮功能的分子机制，作者进行了RNA测序。结果显示，UBE2N与SND1的表达呈现正相关，且通过调控DNA损伤反应路径，保护内皮细胞免受舒尼替尼影响。

（6）改善舒尼替尼诱导的内皮功能障碍的小分子鉴定

基于CMap数据库以及RNA测序数据，研究者特定了可能逆转SND1敲低特征的FDA批准药物，发现雷米普利显著缓解了舒尼替尼对内皮细胞的有害影响，这一发现为内皮细胞保护提供了新的思路。

（7）Ramipril在体内保护舒尼替尼诱导的血管功能障碍

评估雷米普利作为中心血管保护剂的潜在效用，结果显示，雷米普利不会影响舒尼替尼对肿瘤的抑制作用，同时有效保护内皮细胞，缓解因舒尼替尼引起的DNA损伤。

以上研究揭示了SND1在应激条件下通过翻译调控机制维持内皮细胞稳态的重要角色，推动对心血管疾病及其治疗新靶点的深入理解，为临床应用提供了新的可能性。欢迎咨询尊龙凯时了解更多信息！