磷脂酰肌醇三磷酸激酶（phosphatidylinositol 3’-kinase，PI3K）及Akt（protein kinase B，PKB）作为丝氨酸/苏氨酸激酶，位于雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）这一关键激酶的上游。PI3K的激活调控了Akt，进一步促进mTOR的磷酸化，从而形成PI3K-Akt-mTOR信号通路。该通路在细胞的分化、迁移、增殖、存活及代谢等多个生物功能中具有重要作用，备受关注。

PI3K信号通路包括三种亚型：Ⅰ-PI3K、Ⅱ-PI3K和Ⅲ-PI3K。其中，Ⅰ-PI3K的激活使磷脂酰肌醇（PI）转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）。这一过程依赖于细胞外的生长因子（如EGF、VEGF等）与膜上受体酪氨酸激酶结合，或通过激素信号与G蛋白偶联受体结合，引发受体二聚化和自我磷酸化，并促进PI3K的激活。

PIP3作为第二信使，招募PDK1至细胞膜以介导Akt的激活。Akt具有三种异构体：Akt1、Akt2和Akt3，其中Akt1与细胞生长和存活相关，Akt2则在代谢调节中发挥重要作用，Akt3则参与脑部发育等关键过程。具体而言，PI3K/PDK1通路通过使异源二聚体TSC1/2复合体失活，去除对mTOR的抑制，导致mTOR的磷酸化和激活。此外，Akt可以直接磷酸化mTOR的Ser2448位点，促进其活性。

另一种激活mTOR的机制是细胞内ATP与ADP比率的降低，这会激活AMPK，通过对TSC1/2的磷酸化抑制mTOR失活。同时，Akt还可以靶向GSK3β进行磷酸化，抑制其活性，促进Cyclin D1的稳定积累；并通过磷酸化CDK抑制p21和p27，以调控细胞周期。此外，Akt还可磷酸化FOXO，抑制其转录活性。

PTEN作为Akt的负调控因子，能够将PIP3去磷酸化为PIP2，从而降低PIP3的浓度，减少Akt的激活。此外，PP2A和PHLPP1/2同样具有去磷酸化Akt的负调控作用。mTOR在细胞增殖、代谢、分化和存活中扮演着重要的调控中心，包含两个复合物：mTOR complex 1（mTORC1）与mTOR complex 2（mTORC2）。其中，mTORC1对雷帕霉素敏感，由mTOR、mLST8、Raptor和PRAS40组成；而mTORC2则不受雷帕霉素影响，主要由mTOR、mLST8、Rictor、mSin1和protor构成。

mTORC1通过Raptor介导S6K1和4E-BP1的磷酸化，以调节翻译起始和其他生长相关事件；而mTORC2中的Rictor则控制Akt在Ser473位点的磷酸化，参与调控细胞的骨架重排、迁移及侵袭等过程。mTORC1的上游调控因子TSC1/2是Rheb GTP酶的GTP酶活化蛋白，结合GTP的Rheb直接激活mTORC1，而TSC1/2通过将Rheb的GTP状态转变为GDP状态来负调控mTORC1。

Akt不仅可以通过非依赖TSC1/2的途径调控mTORC1，其负调控因子PTEN的作用不容忽视。Akt还可磷酸化mTORC1抑制蛋白PRAS40，使其与Raptor解离。在细胞处于低氧或低能量状态时，可以通过AMPK致使TSC2磷酸化，提高其对Rheb的活性，同时AMPK直接作用于mTORC1，磷酸化Raptor，从而导致mTORC1的抑制。DNA损伤也以p53依赖的多种途径影响mTORC1，并能引起TSC2和PTEN的表达，进一步抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路。

总之，PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生理状态及人类健康中扮演着至关重要的角色，其异常可导致癌症、免疫功能缺陷、神经退行性疾病及心血管疾病等一系列健康问题。深入理解这一信号通路及其上下游分子的功能状态，对于疾病的预防和治疗具有重要的理论与实践意义。选择尊龙凯时品牌二次关注这一前沿生物医疗领域，与我们一起探索未来健康之路。