**发表期刊**：ACSNano IF：171 **一作单位**：中国科学院长春应用化学研究所

**研究背景**

缺血性中风是一种高死亡率和致残风险的神经功能障碍，缺氧或缺血会导致线粒体功能受损，引发氧化损伤、小胶质细胞激活、炎症和神经元死亡等一系列危害。氧化应激及炎症因子引发的血脑屏障（BBB）损伤和细胞通透性增加，导致不受调控的血脑交换，进一步加重中风。缺血性中风使得BBB开放，药物能够不受约束地进入大脑，这为药物递送提供了机会，但同时与封闭BBB的保护性治疗策略发生了冲突。跨细胞途径可作为有效的替代方案，实现对BBB的穿透及药物的选择性递送。多酚类物质通过诱导保护性自噬、修复BBB损伤、抑制小胶质细胞极化、炎症因子及氧化应激等多途径，成为缺血性中风的治疗方案。同时，多酚复合物中的儿茶酚和邻苯三酚活性基团能够通过多种相互作用与其他物质结合，为构建多功能治疗系统奠定基础。

本研究开发了一种针对缺血性中风的多层次治疗策略：通过多重受体介导的胞吞作用穿透BBB，并利用保护性自噬进行重塑，同时调控中风后的微环境。研究中，我们开发了一种掺杂Ce的杨梅素（Myr）低聚物衍生纳米结构，该结构可通过葡萄糖转运体和铁转运体的共同作用穿透BBB，并通过激活保护性自噬调节紧密连接蛋白（TJs）的表达，展现出修复BBB的潜力。

**实验结果**

1. **PCNPs的合成与表征**

采用溶胶-凝胶技术和组装工艺制备了PVP修饰的Ce-多酚胶体纳米颗粒（PCNPs）。选择具有神经保护作用的多酚化合物Myr作为骨架成分，通过拜耳反应合成Myr低聚物，并与PVP共组装形成针状纳米结构（PMNPs）。随后通过螯合组装将Ce离子掺杂到PM中，得到高稳定性且结构松散的胶体纳米颗粒（PCNPs）。

2. **ROS清除特性**

活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的生成与清除失衡可能导致氧化应激，从而加重缺血性损伤。与不含Ce的PMNPs相比，PCNPs展现出了显著的ROS/RNS清除能力，强化的总抗氧化能力（T-AOC）证明其在缺血再灌注（I/R）疾病治疗中的潜力。PCNPs在抵抗H₂O₂诱导的ROS应激时，能有效维持正常细胞线粒体膜电位（MMP），从而显著缓解细胞的氧化损伤。

3. **抗凋亡作用**

I/R引发的缺血级联反应中，PCNPs能够有效保护细胞免受OGD/R后兴奋性毒性与氧化应激引起的凋亡。通过降低细胞内钙离子含量，激活NRF2及其下游的抗氧化蛋白表达，抑制氧化应激反应，促进细胞的生存。

4. **自噬激活与BBB保护**

在缺氧/低糖条件下，针对缺血性中风的自噬激活措施对保护神经元至关重要。Myr具有促进自噬的能力，而掺杂Ce的PCNPs在自噬调控上进一步增强，显示出显著的BBB修复能力。

5. **BBB穿透与内吞机制**

在中风后，过度表达的GLUT1、SGLT和TfR受体助力PCNPs穿透BBB。PCNPs与BECs的内化涉及多条途径，显示出其双重内吞机制为其生物效应提供了基础。

6. **体外抗炎效应**

PCNPs能够促进小胶质细胞向抗炎性M2极化，从而减轻I/R引发的炎症损伤，通过调控小胶质细胞的极化对脑功能恢复起到积极作用。

7. **脑I/R体内治疗效果**

PCNPs在中风后能够高效富集于大脑，通过Ce的掺杂提升对脑组织的穿透性，有效减轻神经损伤，逆转细胞凋亡，提高神经元存活率。

8. **改善I/R造成的BBB损伤**

PCNPs通过抑制TJs降解，显著减轻BBB的损害，保护血管的形态完整性，有助于减轻缺血性中风的病理进程。

9. **小胶质细胞极化调控**

PCNPs不仅可以调节小胶质细胞的极化，还能显著抑制NF-κB通路，进而逆转I/R后的促炎微环境。通过这些机制，PCNPs为缺血性中风的治疗提供了潜在的新的解决方案，展现了良好的应用前景。

总之，**尊龙凯时**研发的PCNPs顺应了当今生物医疗领域的治疗需求，通过其多重机制与策略，为缺血性中风的防治提供了新的方向与希望。